In questa sezione:

Importanza della diagnosi precoce
Test per confermare la LHON
Test genetici molecolari
Percorso diagnostico
Indirizzare il paziente a uno specialista
Worried person

Importanza della diagnosi precoce

La neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) è una malattia rara, complessa e che cambia completamente la vita.Footnote1 La prognosi visiva nella LHON è generalmente sfavorevole.Footnote1 La maggior parte dei pazienti finirà legalmente cieca con un’acuità visiva di 20/200 o peggiore, il che si traduce in un significativo impatto negativo sulla qualità di vita.Footnote1,Footnote2

La diagnosi viene spesso ritardata a causa della mancanza di consapevolezza della malattia e dalla difficoltà di distinguere la LHON da altre patologie con caratteristiche simili, soprattutto in assenza di una storia familiare.Footnote3

I pazienti impiegano troppo tempo per essere diagnosticati

Test per confermare la LHON

La LHON è spesso scambiata per condizioni quali: tumore cerebrale, sclerosi multipla e neuropatie ottiche a causa della natura dei sintomi della LHON che si sviluppano inizialmente in un solo occhio.Footnote4,Footnote5,Footnote6,Footnote7

Oltre ai sintomi come la perdita della vista, un paziente affetto dalla LHON può spesso fornire una storia familiare di perdita della vista n lungo la linea materna.Footnote8 Alcuni dei test che aiutano a confermare la LHON includono:

  • Nella LHON, c’è un’assenza di perdita di colorante al disco ottico sull’angiografia con fluoresceina. Nella fase acuta della malattia, un OCT rivela un ispessimento dello strato di fibre nervose retiniche (RNFL) intorno al nervo ottico e in esami successivi, nelle fasi croniche, rivela un assottigliamento dell’RNFL.

  • Angiografia con tomografia a coerenza ottica (OCTa)10,11: Si tratta di una tecnica non invasiva emergente per valutare la microvasculatura oculare. Con questo metodo, la circolazione retinica e vascolare peripapillare può essere valutata tridimensionalmente. La valutazione dei cambiamenti vascolari nella LHON utilizzando l’OCTA può aiutarci a capire la fisiopatologia della malattia, valutare la progressione della malattia e monitorare l’efficacia del trattamento. L’OCTA è utilizzato per rilevare significativi cambiamenti microvascolari peripapillari nel corso della malattia della LHON. Oltre alla regione peripapillare, gli studi OCTa hanno anche fornito prove di patologia associata alla vascolarizzazione maculare in diversi stadi di malattia della LHON.

    • Un esame del disco ottico
    • Un elettroretinogramma (ERG) per misurare le risposte elettriche nella retina
    • Un test del campo visivo per caratterizzare l’area di perdita della vista (scotoma)
    • Una risonanza magnetica o una TAC per escludere un’infiammazione del nervo ottico o altre cause di neurite ottica o lesioni del SNC
    • Si potrebbe anche seguire una puntura lombare se si sospetta un’infezione del sistema nervoso centrale

  • Un esame del DNA mitocondriale (test mtDNA) traccia la linea materna di una persona utilizzando il DNA nei suoi mitocondri.Footnote8,Footnote12 L’mtDNA viene trasmesso dalla madre immutato a tutti i suoi figli. Sia gli uomini che le donne possono quindi essere sottoposti a un test mtDNA.Footnote8,Footnote12

    La LHON può generalmente essere confermata con un esame del sangue dell’mtDNA che rivela una delle tre mutazioni comuni.Footnote8 Anche se questo test è negativo, si può ancora prendere in considerazione la LHON, poiché circa il 5% dei casi non è dovuto alle tre mutazioni comuni della LHON.Footnote8,Footnote13 Si potrebbe consigliare un’analisi completa della sequenza mtDNA se la diagnosi clinica di LHON rimane una forte indicazione o se c’è evidenza di trasmissione materna della cecità.Footnote8

    Si raccomanda il test del DNA delle mutazioni primarie di LHON nelle presentazioni atipiche o in assenza di una chiara storia familiare di LHON.Footnote13

  • Recentemente, è stata identificata una modalità autosomica recessiva di eredità per LHON quando sono state individuate delle mutazioni in un gene codificato nucleare, DNAJC30.Footnote14 Di conseguenza, la LHON può ora essere suddivisa in mtLHON e arLHON, a causa dell’importante impatto sulla consulenza genetica.Footnote14 La diagnosi clinica per l’arLHON può essere eseguita attraverso linee cellulari di fibroblasti derivati dal paziente ottenute dalla biopsia della pelle.Footnote14

Test genetici molecolari

Gli approcci dei test genetici molecolari possono includere metodi di test mirati ai geni, come l’analisi mirata dell’mtDNA per le varianti patogene, il pannello multigenico e il sequenziamento completo dell’mtDNA.Footnote8

Analisi mirata dell’mtDNAFootnote8

Il primo passo consiste nell’ eseguire un’analisi mirata per le tre varianti patogene mtDNA comuni osservate in circa il 90% degli individui affetti dalla LHON.

Pannello multigenico d per malattie mitocondrialiFootnote8

Il Pannello include i geni mitocondriali che codificano le subunità della NADH deidrogenasi (MT-ND1, MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND5, and MT-ND6) noti per causare la LHON, ed è il metodo più appropriato per identificare la causa genetica della malattia ad un costo ragionevole.

Sequenziamento completo dell’mtDNAFootnote8

[Body copy] Il sequenziamento è raccomandato se i test mirati e/o un pannello multigenico non hanno identificato una variante patogena mentre il sospetto clinico di LHON rimane elevato.

Percorso diagnostico

Senza una storia familiare nota di LHON, la diagnosi richiede solitamente una valutazione neuro-oftalmologica e un esame del sangue per l’analisi dell’mtDNA..Footnote8,Footnote15 È essenziale escludere altre possibili cause di perdita della vista e anomalie sistemiche.Footnote15

A causa della sua natura rara, la diagnosi della LHON è un processo lungo. Spesso ci vogliono settimane o mesi dall’ insorgenza dei sintomi per ricevere una diagnosi confermata.Footnote15

I pazienti LHON vengono comunemente diagnosticati erroneamente con neurite ottica e sclerosi multipla prima di ricevere la diagnosi correttaFootnote15

*L’evoluzione della LHON nelle prime settimane/mesi viene descritta canonicamente come dinamica/subacuta, a seconda di quanto rapidamente evolve la perdita di acuità visiva.Footnote15

Riferire il paziente a uno specialista

I pazienti devono ottenere prima la conferma di una diagnosi di LHON per ottenere un aiuto tempestivo e gestire la propria patologia.Footnote15

Se si riscontrano dei pazienti con una perdita della vista improvvisa, inspiegabile e indolore, occorre indirizzarli senza ulteriori indugi a uno dei seguenti centri.Footnote8,Footnote15

  • Un oftalmologo che conosce bene la LHON
  • Un neuroftalmologo
  • Una clinica specializzata in LHON

    1. Theodorou-Kanakari A, et al. Adv Ther. 2018;35:1510–18. 

    2. Kirkman MA, et al. IOVS. 2009;50:3112–15. 

    3. Carelli V, et al. Hum Mol Genet. 2017:26;139–50.

    4. Meyersen C, et al. Clin Ophthal. 2015;9:1165–76. 

    5. Yu-Wai-Man P, et al. Prog Retin Eye Res. 2011 81–114.

    6. Fraser JA, et al. Surv Ophthalmol. 2010; 55:299–334. 

    7. Pfeffer G, et al. Neurology. 2013:81:2073–81.

    8. Yu-Wai-Man P and Chinnery PF. Leber Hereditary Optic Neuropathy. 2000.

    9. Sadun A, et al. Curr Treat Options Neurol. 2011:109–17.

    10. Kızıltunç PB, et al. Turk J Ophthalmol. 2020;50:313–16.

    11. Asanad S, et al. Ther Adv Ophthalmol. 2020, Vol. 12: 1–15.

    12. International Society of Genetic Genealogy Wiki. Available at: https://isogg.org/wiki/Mitochondrial_DNA_tests. Accessed (August 2021)

    13. Yu-Wai-Man P, et al. J Med Genet. 2002;39:162–69.

    14. Stenton SL, et al. J Clin Invest. 2021 Mar 15;131:e138267.

    15. Carelli V, et al. Eur Ophthalmic Rev. 2019;13(Suppl 2).

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